SOLIDARITY: Die Suche nach einer effektiven Therapie für COVID-19
Während die Neuerkrankungsrate von COVID-19 von Mailand bis nach Manhattan steil ansteigt und ein Krankenhaus nach dem anderen in die Knie zwingt, hat sich die Suche nach einer wirksame Therapie der Viruserkrankung drastisch beschleunigt. Eine verfügbare Therapie, die sich mildernd auf den Verlauf des Severe Acute Respiratory Syndroms (SARS) auswirkt, könnte zeitgleich das Leben schwerstkranker PatientInnen retten und medizinische Fachkräfte, die einem hohen Infektionsrisiko ausgesetzt sind, schützen.
Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat letzte Woche eine umfassende Studie zum Vergleich vorläufiger Behandlungsstrategien in einem optimierten klinischen Studiendesign angekündigt, an der Ärzte weltweit teilnehmen können. Weitere Studien sind ebenfalls in der Entstehung; Insgesamt werden mindestens 12 potenzielle COVID-19-Behandlungsstrategien getestet, darunter Medikamente, die bereits gegen HIV und Malaria eingesetzt werden, experimentelle Therapien, die sich im Tierversuch gegen eine Reihe von Viren als wirksam erwiesen haben, und antikörperreiches Plasma von Menschen, die von einer Infektion mit COVID-19 genesen sind. Mehr als eine Behandlungsstrategie könnte sich dabei als effektiv erweisen. So könnte der Einsatz von verschiedenen Medikamenten zu verschiedenen Infektionsstadien sinnvoll sein, so Thomas Gallagher, Coronavirus-Forscher am Health Sciences Campus der Loyola University in Chicago. „Herausforderung könnte dann die klinische Entscheidung werden, zu welchem Zeitpunkt welches der Medikamente verwendet werden soll.“
So möchte die WHO Fehler aus der westafrikanischen Ebola-Epidemie von 2014–16 vermeiden, bei der sich experimentelle Therapien häuften, aber randomisierte klinische Studien erst zu einem so späten Zeitpunkt der Epidemie durchgeführt wurden, dass viele der Studien nicht mehr genügend Patienten rekrutierten konnten. „Die Lektion aus dieser Zeit ist, dass jetzt mit den Studien begonnen werden muss“, so Arthur Caplan, Bioethiker am Langone Medical Center der New York University. „Wir müssen Studien als Teil unserer jetzigen Arbeit sehen. Nur so können wir uns bei der Identifizierung wirksamer Behandlungsstrategien schnell bewegen.“
Quelle: Science Magazine
SOLIDARITY: Ein Vorstoß zur schnellen Sammlung wissenschaftlicher Daten
Zu diesem Zweck kündigte die WHO am 20. März den Start von SOLIDARITY an. Diese Studie soll ein koordinierter Vorstoß sein, um während der COVID-19-Pandemie rasch robuste wissenschaftliche Daten zu generieren. Der Vorteil der Studie, an der viele tausende PatientInnen in Dutzenden von Ländern teilnehmen könnten, sei die Einfachheit der Umsetzung. Die Studie sei so konzipiert, dass auch Krankenhäuser, die von einem Ansturm von COVID-19-Patienten überwältigt worden sind, teilnehmen können. Auf der Website der WHO werden Patienten nach dem Zufallsprinzip für eines von vier Arzneimittelschemata randomisiert. Dabei werden nur diejenigen Wirkstoffe verwendet, die auch im Krankenhaus erhältlich sind. Ärzte, die an der Studie teilnehmen, müssen nur den Entlassungstag /Todestag, die Dauer des Krankenhausaufenthalts und ob der/die PatientIn Sauerstoff oder eine Beatmungstherapie benötigte, dokumentieren. „Das ist alles“, sagt Ana Maria Henao Restrepo, eine Ärztin in der Abteilung für Impfstoffe und Biologika der WHO.
Keine doppelblinde Studie: Die PatientInnen werden wissen, dass sie eine der Therapien erhalten haben, und dies könnte einen möglichen Placebo-Effekt verursachen, räumt Henao Restrepo ein. Gegenwärtig läge aber der Schwerpunkt auf der Geschwindigkeit der Studie, sagt sie. „Wir machen das in Rekordzeit.“ Die WHO hofft noch diese Woche mit der Rekrutierung von PatientInnen zu starten.
Nutzung von bereits etablierten Arzneimitteln mit akzeptablen Sicherheitsprofilen
Anstatt Jahre zu investieren, um mögliche Wirkstoffe von Grund auf neu zu entwickeln, möchte die WHO Arzneimittel nutzen, die bereits eine Zulassung für andere Erkrankung besitzen und dabei akzeptable Sicherheitsprofile aufweisen. Sie untersuchen auch experimentelle Medikamente, die im Tierversuch gegen andere Coronaviren mit schweren Verläufen, wie zum Beispiel das SARS-Virus und das Middle East Respiratory Syndrome Virus (MERS), gute Ergebnisse erzielt haben. Darüber hinaus wird auf Medikamente gesetzt, die in Massen zur Verfügung stehen, um eine beträchtliche Anzahl von Patienten zu behandeln.Für ihre Studie wählte die WHO 4 mögliche Therapie-Arme: 1. Ein experimentelles Virostatikum namens Remdesivir. 2. Das Malariamedikament Chloroquin (oder sein chemischer Verwandter Hydroxychloroquin); 3. Eine Kombination der HIV-Medikamente Lopinavir und Ritonavir; und 4. Lopinavir und Ritonavir zusammen mit Interferon-Beta. Jede der Behandlungen wirkt über einen unterschiedlichen molekulare Mechanismus (s.o.).
1. Remdesivir
Remdesivir wurde durch Gilead Sciences zur Bekämpfung von Ebola entwickelt. Der Wirkmechanismus beruht auf einer Hemmung der RNA-Polymerase, welche eine Verminderung der Virusreplikation zur Folge hat. Zwar konnte Remdesivir während einer Studie im Rahmen des Ebola-Ausbruchs 2019 keine Wirksamkeit zeigen, jedoch gelang es Forschern 2017 im Rahmen von In Vitro- und Tiermodellstudien zu zeigen, dass der Wirkstoff die SARS- und MERS-Virusreplikation hemmen kann.
Bisher wurde Remdesivir bei Hunderten von COVID-19-Patienten in den Vereinigten Staaten und in Europa im Rahmen einer Ausnahmeregelung, des so genannten Compassionate Use, angewendet. Einige ÄrztInnen konnten anekdotische Hinweise auf einen Nutzen melden. Es liegen jedoch keine konkreten Daten für einen Nutzen vor. Fünf weitere klinische Studien in China und den USA prüfen den Nutzen von Remdesivir gegenwärtig und werden möglicherweise bald vorläufige Ergebnisse zur Wirksamkeit liefern können. Von den Medikamenten innerhalb der SOLIDARITY-Studie hat „Remdesivir das beste Potenzial“, sagt Shibo Jiang von der Fudan-Universität, der an Coronavirus-Therapeutika arbeitet. Wie die meisten Medikamente gegen akute Infektionserkrankungen könnte Remdesivir bei einer frühzeitigen Gabe deutlich wirksamer sein, so Stanley Perlman, Coronavirus-Forscher der Universität von Iowa. Allerdings kann Remdesivir ausschließlich intravenös verabreicht werden. Das könnte eine Herausforderung für dieses Medikament darstellen. „Was man wirklich nicht möchte, ist es jedem Menschen mit leichten Symptomen ein solches Medikament zu geben“, sagt er.
2. Chloroquine & Hydroxychloroquin
Chloroquin und Hydroxychloroquin wird bereits in mehreren Länder aufgrund einiger positiver Ergebnisse aus kleineren Studien genutzt. Es war in der vergangenen Woche durch ein Statement von Präsident Donald Trump: „Ich fühle mich gut dabei.“, in den Blick der Öffentlichkeit geraten. Der Wirkstoff verringert den Säuregehalt innerhalb von Endosomen, Kompartimenten, in denen Zellen externes Material und auch Viren aufnehmen. Der Infektionsweg von SARS-CoV-2 ist jedoch ein anderer: Das Virus verwendet ein sogenanntes Spike-Protein, um sich an einen Rezeptor auf der Oberfläche menschlicher Zellen zu binden. In der Zellkultur konnten gezeigt werden, dass Chloroquin das Virus dabei stören kann, aber dass die dafür erforderlichen Dosen hoch sind und toxische Nebenwirkungen verursachen könnten. „Wissenschaftler haben dieses Medikament Virus für Virus ausprobiert und konnten nie einen Nutzen beim Menschen zeigen“, so Susanne Herold, Expertin für Lungeninfektionen an der Universität Gießen. Die Ergebnisse von Chloroquin bei COVID-19-Patienten sind unklar. Chinesische Forscher, die mehr als 100 PatientInnen mit dem Wirkstoff behandelten, wiesen in einem Brief an die Fachzeitschrift BioScience auf die Vorteile von Chloroquin hin, veröffentlichten jedoch nicht die Rohdaten der Studie.
Einer französischen Arbeitsgruppe um Didier Raoult gelang es bei einer Studie an 20 COVID-19-Patienten zu zeigen, dass Hydroxychloroquin die Viruskonzentration bei Rachenabstrichen verringern konnte (Derselbe Effekt konnte jedoch auch mit Azithromycin erreicht werden). Diese im International Journal of Antimicrobial Agents veröffentlichte Studie war jedoch nicht randomisiert und berichtete nicht über die entscheidenden klinischen Endpunkte wie „Anzahl der Todesfälle“. Ins besonders Hydroxychloroquin könnte auch tatsächlich mehr schaden als nützen. Der Wirkstoff besitzt zahlreiche Nebenwirkungen und kann in seltenen Fällen auch das Herz schädigen – und Menschen mit Herzerkrankungen haben ein höheres Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf bei COVID-19, sagt David Smith, Arzt für Infektionskrankheiten an der University of California in San Diego.
3. Lopinavir und Ritonavir
Viele Coronavirus-Forscher stehen der Lopinavir-Ritonavir-Kombination skeptisch gegenüber. Das von Abbott Laboratories entwickelte Medikament wurde ursprünglich zur Proteasehemmung bei einer HIV-Infektion entwickelt. Die Wirkstoffkombination zeigte sich jedoch im Tierversuch bei mit MERS-Virus-infizierten Krallenaffen als wirksam. Darüber hinaus wurde die Kombination der Medikamente auch bei Patienten mit SARS und MERS getestet. Die Ergebnisse dieser Studien waren jedoch nicht eindeutig. Ein erster Versuch mit COVID-19 zeigte sich nicht ermutigend. Als Ärzte in Wuhan, China, 199 Patienten mit oder ohne Lopinavir-Ritonavir und einer Standardversorgung behandelten, unterschieden sich die Ergebnisse nicht signifikant. In ihrer Publikation einer vom 15. März im New England Journal of Medicine berichteten die KollegInnen, dass die Patienten sehr krank waren und die Behandlung möglicherweise zu spät begonnen wurde.
4. Lopinavir und Ritonavir + Interferon B
Der vierte Arm von SOLIDARITY kombiniert diese beiden Virostatika mit Interferon-beta, einem Molekül, welches an der Regulierung von Entzündungen beteiligt ist und die Schwere der Erkrankung bei mit MERS infizierten Krallenaffen verringert konnte. Interferon-Beta könnte für Patienten mit schwerem COVID-19 jedoch ein Risiko darstellen, so Herold. „Wenn es spät in der Krankheit verabreicht wird, kann es leicht zu Gewebeschäden führen, anstatt den Patienten zu helfen“, warnt sie.
SOLIDARITY soll schnell nützliche Daten liefern
SOLIDARITY soll ein schnell nützliche Fakten liefern, die für die öffentliche Gesundheit am relevant sind, so der Virologe Christian Drosten vom Universitätsklinikum Charité in Berlin. Detailliertere Daten könnten aus einer Zusatzstudie in Europa stammen, die am 23. März von der französischen biomedizinischen Forschungsagentur INSERM angekündigt wurde. Hier werden 3200 Patienten einbezogen. Dabei werden dieselben Medikamente getestet, einschließlich Hydroxychloroquin, jedoch nicht Chloroquin, und zusätzliche Daten wie Blutgaswerte oder Lungenbildgebung gesammelt. Andere zugelassene und experimentelle Behandlungen werden derzeit getestet. Dazu gehören Kortikosteroide und Baricitinib, ein Medikament für die rheumatoide Arthritis. Einige Forscher setzen große Hoffnungen auf Camostatmesylat, ein in Japan zugelassenes Medikament gegen Pankreatitis. Forscher planen auch „Rekonvaleszenz“ -Plasma von genesenen COVID-19-Patienten, oder monoklonale Antikörpern gegen SARS-CoV-2 zu einzusetzen. Perlman sagt, dass der beste Weg, um die Medikamente zu testen, Menschen sind, die sich in frühen Stadien der Krankheit befinden und von denen man glaubt, dass sie am wahrscheinlichsten viel schlimmer werden. Wie soll man das jedoch feststellen? „Das ist die Schlüsselfrage“, so Perlman. Forscher könnten einen Biomarker im Blut identifizieren, der ihnen dabei hilft, den Krankheitsverlauf vorherzusagen. Entscheidend ist, dass Ärzte und Forscher auf der ganzen Welt das Problem dringend angehen, sagt Henao Restrepo. „Dies ist eine Krise wie keine andere und wir müssen zusammenarbeiten“, sagt sie. „Nur so können wir vielleicht eine Lösung finden.“
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